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   ?近日，來(lái)自東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院姚紅紅教授和中科院昆明動(dòng)物研究所王建紅研究員合作在國(guó)際頂尖心血管領(lǐng)域雜志Circulation上發(fā)表文章，報(bào)道了通過(guò)Lamp2b-RVG工程化的細(xì)胞外囊泡向大腦靶向遞送環(huán)狀RNA circSCMH1，在小動(dòng)物和大動(dòng)物卒中模型中發(fā)揮保護(hù)作用。

   缺血性卒中是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是永久性殘疾的主要原因。迄今為止，幾乎沒(méi)有報(bào)道過(guò)任何能提高卒中恢復(fù)率和改善長(zhǎng)期預(yù)后的治療藥物。最常用的治療方式可能是，組織纖溶酶原激活劑，溶栓治療的治療窗口很短，甚至及時(shí)溶栓也可能無(wú)法預(yù)防長(zhǎng)期的神經(jīng)功能缺損。因此，促進(jìn)卒中的恢復(fù)和增強(qiáng)長(zhǎng)期功能結(jié)局仍然是一個(gè)迫切的研究領(lǐng)域，因?yàn)檫@可以使大量患者受益。

   環(huán)狀RNA（circRNA）是一種內(nèi)源性非編碼RNA分子，其特征是反向剪接和共價(jià)閉合的連續(xù)環(huán)。先前的研究表明，circRNA在大腦中含量很高，并且在功能上涉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他疾病。然而，circRNA的生理功能和致病作用仍未得到充分探索，人們對(duì)此知之甚少。以前的研究表明，多種circRNA具有與缺血性腦損傷相關(guān)的功能性作用。盡管使用慢病毒施用circRNA可以有效地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)論證，但由于起效時(shí)間和安全性方面的缺點(diǎn)，該途徑在臨床轉(zhuǎn)化中受到限制。

   胞外囊泡（EV）用作卒中后大腦重塑的貨物運(yùn)輸系統(tǒng)的潛力潛在地解決了這些問(wèn)題。細(xì)胞釋放的EVs，直徑為30-150 nm的脂質(zhì)膜囊泡，可以穿過(guò)血腦屏障（BBB），并已被證明能夠載運(yùn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸。令人興奮的是，一項(xiàng)突破性的研究證明了狂犬病毒糖蛋白（RVG）可以通過(guò)融合蛋白溶酶體相關(guān)膜糖蛋白2b（Lamp2b）-RVG進(jìn)行工程化，定位在EV的表面，從而有可能實(shí)現(xiàn)針對(duì)大腦的靶向。

   該報(bào)道設(shè)想了通過(guò)構(gòu)建攜帶circRNA的工程EV在體內(nèi)將候選circRNA傳遞到大腦的潛力。該研究在缺血性腦損傷中探索了這種circRNA遞送策略。對(duì)急性缺血性卒中（AIS）患者進(jìn)行的基于微陣列的分析顯示，AIS患者血漿中由SCMH1基因生成的circRNAcircSCMH1在AIS患者的血漿中減少，并且在卒中模型小鼠中也是如此。該研究成功地設(shè)計(jì)了circSCMH1過(guò)表達(dá)的EV（與Lamp2b-RVG結(jié)合用于靶向大腦），因此能夠在小鼠和獼猴的卒中模型中通過(guò)實(shí)驗(yàn)表征circSCMH1與缺血相關(guān)的功能益處。

   工程化的RVG-EV靶向受損區(qū)域

   circSCHM1的RVG-EV遞送增強(qiáng)了光化學(xué)誘導(dǎo)血栓形成小鼠的功能恢復(fù)

   circSCMH1的過(guò)表達(dá)在體內(nèi)和體外均促進(jìn)神經(jīng)元可塑性

   CircSCMH1促進(jìn)非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物卒中后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)

   該研究的新意：

   在circRNA微陣列篩選中鑒定到的CircSCMH1在AIS患者和卒中小鼠的血漿中顯著降低卒中后靜脈注射工程化的RVG-circSCMH1-EVs可以顯著增強(qiáng)嚙齒動(dòng)物模型和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的功能恢復(fù)CircSCMH1與轉(zhuǎn)錄因子MeCP2結(jié)合，從而上調(diào)了維持大腦功能的MeCP2下游基因的轉(zhuǎn)錄

   臨床意義：

   工程化的circSCMH1-EV可以增強(qiáng)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物卒中后的功能恢復(fù)，并有待進(jìn)一步的臨床開發(fā)工程circSCMH1-EV可能會(huì)擴(kuò)大卒中的治療窗口

   參考文獻(xiàn)：

   Yang,L., et al. Extracellular Vesicle-Mediated Delivery of CircSCMH1 PromotesFunctional Recovery in Rodent and Nonhuman Primate Ischemic Stroke Models. Circulation.2020 May 22. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045765.

   外泌體資訊網(wǎng) https://www.exosomemed.com/7204.html