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導(dǎo)讀癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的代謝串?dāng)_如何影響腫瘤生長(zhǎng)尚未完全確定。最新一篇發(fā)表在Nature Cell Biology雜志上的研究顯示MYC活化的癌細(xì)胞分泌外泌體miR-105，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中的MYC依賴性代謝程序來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

惡性上皮腫瘤不僅包含轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞，而且包含多種類型的非腫瘤細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞。癌細(xì)胞與周圍基質(zhì)之間的相互串?dāng)_在腫瘤發(fā)生中起重要作用。具體而言，腫瘤將相鄰的成纖維細(xì)胞（結(jié)締組織中最豐富的細(xì)胞類型）轉(zhuǎn)化為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）。CAFs的特征在于紡錘體形狀和標(biāo)志物的表達(dá)，例如α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA），并且已知其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。CAFs可促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制包括分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，這些因子激活腫瘤細(xì)胞中的增殖信號(hào)傳導(dǎo)途徑。這種細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，已發(fā)現(xiàn)CAFs中的成纖維細(xì)胞通過(guò)創(chuàng)建促癌組織微環(huán)境來(lái)促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)。此外，CAFs可通過(guò)分泌誘導(dǎo)形成腫瘤脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞因子來(lái)增強(qiáng)腫瘤血管生成。與這些發(fā)現(xiàn)一致，較高水平的CAFs與較大的腫瘤和較短的存活時(shí)間相關(guān)。

已有報(bào)道提出了成纖維細(xì)胞可以影響腫瘤細(xì)胞代謝的假設(shè)。已經(jīng)提出的一個(gè)模型是CAFs可分泌被癌細(xì)胞吸收并用作能量的代謝物。為了支持這種模型，已經(jīng)在CAFs表面上檢測(cè)到與乳酸外排相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT4的表達(dá)，而在乳腺癌細(xì)胞表面上觀察到與乳酸攝取相關(guān)的乳酸受體MCT1。細(xì)胞外囊泡越來(lái)越被認(rèn)為是通過(guò)轉(zhuǎn)移大分子包括RNA、DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞間通訊的機(jī)制。已有研究顯示外泌體介導(dǎo)癌細(xì)胞-CAF通訊。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞白血病衍生的外泌體重編程周圍細(xì)胞以呈現(xiàn)CAF樣表型。外泌體也與癌細(xì)胞的代謝有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞分泌含有miR-122的外泌體，進(jìn)而減少周圍細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。因此，癌細(xì)胞可用的葡萄糖增加，進(jìn)而能夠更好地轉(zhuǎn)移。外泌體也可以從CAFs傳播到癌細(xì)胞。據(jù)報(bào)道，CAF衍生的外泌體提供癌細(xì)胞可用作能量并抑制癌細(xì)胞中線粒體氧化磷酸化的代謝物。

來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校的Shizhen Emily Wang教授團(tuán)隊(duì)近日在Nature Cell Biology雜志上發(fā)表文章，報(bào)道了癌細(xì)胞和CAFs通過(guò)之前未被認(rèn)識(shí)到的MYC和外泌體依賴性代謝重新連接機(jī)制相互作用。該研究顯示乳腺癌細(xì)胞中的MYC活性導(dǎo)致含有miR-105的外泌體的分泌。當(dāng)被周圍CAFs吸收時(shí)，外泌體miR-105激活MYC驅(qū)動(dòng)的代謝程序，CAFs進(jìn)而通過(guò)釋放關(guān)鍵代謝物到腫瘤微環(huán)境中來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

作者觀察到，乳腺癌細(xì)胞的胞外囊泡被患者來(lái)源的CAFs攝取后誘導(dǎo)了靶細(xì)胞中與MYC激活有關(guān)的基因表達(dá)程序。他們將這一觀察結(jié)果與MXI1（一種已知的MYC轉(zhuǎn)錄活性拮抗劑）的下調(diào)聯(lián)系起來(lái)。CAFs中MXI1水平降低導(dǎo)致高M(jìn)YC活性和已知MYC靶基因（包括糖酵解酶己糖激酶和乳酸脫氫酶）的表達(dá)增加。該研究進(jìn)一步證明了MXI1直接受miR-105抑制，miR-105是一種在乳腺癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體中高表達(dá)的microRNA。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)miR-105本身通過(guò)MYC在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)，表明通過(guò)外泌體miR-105的作用在癌細(xì)胞和CAFs之間存在基于MYC的調(diào)節(jié)軸。

作者提供了多條證據(jù)來(lái)支持這些觀察結(jié)論。他們證明了MXI1基因的3'UTR中的序列被miR-105靶向。缺乏3'UTR的MXI1突變體的過(guò)表達(dá)阻止了CAFs中的MYC激活?？傊ㄟ^(guò)外泌體miR-105和MXI1，癌細(xì)胞中的高水平MYC上調(diào)了周圍CAFs中的MYC活性（如下圖所示）。

圖：通過(guò)外泌體miR-105介導(dǎo)的CAFs與腫瘤細(xì)胞之間的MYC依賴性代謝重新連接模式圖

作者然后試圖了解CAFs中的MYC活性是否促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。鑒于許多MYC靶點(diǎn)在調(diào)控癌癥代謝中的作用已知，作者決定探究MYC如何影響CAFs中的代謝。他們的研究顯示，miR-105重編程的CAFs代謝葡萄糖或谷氨酰胺的能力增強(qiáng)。當(dāng)與標(biāo)記的葡萄糖或谷氨酰胺一起培養(yǎng)時(shí)，與細(xì)胞外囊泡預(yù)孵育的CAFs細(xì)胞內(nèi)和分泌的代謝物的水平升高，例如乳酸鹽和乙酸鹽，其可被鄰近癌細(xì)胞吸收?；虮磉_(dá)譜分析顯示miR-105重編程成纖維細(xì)胞中負(fù)責(zé)糖酵解、谷氨酰胺分解和代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)的基因上調(diào)，這可能是代謝改變的基礎(chǔ)。作者得出結(jié)論：miR-105介導(dǎo)的CAFs重編程導(dǎo)致“代謝可塑性”，其有助于葡萄糖或谷氨酰胺的有效消耗，并向鄰近細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)。

此外，重新編程的CAFs也能夠消化吸收不屬于其通常能量來(lái)源的代謝物。例如，如果環(huán)境中乳酸鹽的含量高，則它們消耗乳酸鹽的量增加，這使得細(xì)胞外pH值正?；⑶页衫w維細(xì)胞可以利用其產(chǎn)生乙酸鹽、氨基酸和UMP等營(yíng)養(yǎng)源。有趣的是，miR-105重編程的CAFs也適應(yīng)于谷氨酰胺消耗和高銨水平的不利條件下，表明其改善了將無(wú)機(jī)銨轉(zhuǎn)化成氨基酸和分泌谷氨酸的能力。另外，當(dāng)與谷氨酰胺消耗和高銨條件下的miR-105重編程的CAFs共培養(yǎng)時(shí)，乳腺癌細(xì)胞也顯示存活率的增加。為了提供進(jìn)一步的體內(nèi)證據(jù)，作者將表達(dá)miR-105的乳腺癌細(xì)胞與表達(dá)anti-miR-105或?qū)φ招蛄械腃AFs混合，移植到免疫受損的小鼠中。當(dāng)與表達(dá)對(duì)照miRNA的CAFs比較時(shí)，表達(dá)anti-miR-105的CAFs不能促進(jìn)共移植的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。由表達(dá)anti-miR-105的CAFs形成的腫瘤代謝注射的標(biāo)記葡萄糖或谷氨酰胺的能力受損。

最后，作者研究了人類乳腺癌中是否存在類似的MYC活性網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)他們的假設(shè)，MYC誘導(dǎo)的癌細(xì)胞中的miR-105促進(jìn)周圍CAFs中的MYC信號(hào)傳導(dǎo)，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中的MYC活性與基質(zhì)中的MYC活性之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān)性。此外，高水平的基質(zhì)miR-105與低水平的MXI1和高水平的核MYC相關(guān)。

先前的研究已經(jīng)證明了癌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞交流的幾種機(jī)制，例如通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、表皮生長(zhǎng)因子和CXC基序趨化因子配體12的分泌。該研究發(fā)現(xiàn)的MYC-miR-105-MXI1-MYC途徑提供了一種有趣且先前未受重視的機(jī)制，通過(guò)外泌體miRNA介導(dǎo)的CAFs重編程，以減少靶基因MXI1的表達(dá)并激活鄰近CAFs中的MYC活性。

已知CAFs通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，包括分泌生長(zhǎng)促進(jìn)分子和調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的機(jī)械性質(zhì)。在本研究中，作者確定了CAFs向癌細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)素方面的作用，并賦予它們適應(yīng)不良代謝條件的代謝靈活性?；谶@種獨(dú)特的支持功能，CAFs允許腫瘤細(xì)胞在低或高葡萄糖、低或高谷氨酰胺、以及低或高pH的條件下存活和繁殖。隨著腫瘤在不受控制的增殖過(guò)程中發(fā)展并擴(kuò)大，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通常被耗盡并且pH水平改變。該研究描述了另一種策略，癌癥細(xì)胞重新設(shè)計(jì)并招募周圍的細(xì)胞來(lái)改變它們的微環(huán)境，以幫助它們?cè)谶@些惡劣的條件下生存，甚至茁壯成長(zhǎng)。

總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了一些令人興奮的問(wèn)題。例如，了解CAFs和腫瘤細(xì)胞中MYC活性相關(guān)現(xiàn)象是否也適用于其他致癌基因，這一點(diǎn)很有意思。是否存在通過(guò)其他癌基因的激活或癌細(xì)胞中其他腫瘤抑制因子的失活來(lái)調(diào)節(jié)相鄰細(xì)胞？該研究發(fā)現(xiàn)所提出的通過(guò)外泌體miRNA的腫瘤細(xì)胞和CAFs之間的串?dāng)_的普遍適用性將是進(jìn)一步研究的有價(jià)值的課題。通過(guò)外泌體傳遞的其他miRNA對(duì)CAFs重編程同樣重要嗎？進(jìn)一步的問(wèn)題集中于所實(shí)現(xiàn)的代謝重編程，例如，人類腫瘤中的CAFs是否將高水平的乳酸、銨或其他代謝副產(chǎn)物解毒以促進(jìn)癌細(xì)胞的存活？目前的工作并沒(méi)有提供關(guān)于腫瘤微環(huán)境或正常組織中除了CAFs之外的其他類型的基質(zhì)細(xì)胞是否可能受到所研究的外泌體影響的見(jiàn)解。目前這些發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化意義尚不清楚，但了解足夠量的外泌體miRNA是否可用于影響人類腫瘤的基質(zhì)細(xì)胞將是有趣的?；蛘撸A(yù)防體內(nèi)腫瘤周圍CAFs的MYC活化的策略是否提供了控制腫瘤生長(zhǎng)的有效治療策略？

總之，Shizhen Emily Wang博士的這項(xiàng)工作擴(kuò)大了我們對(duì)CAFs對(duì)微環(huán)境和癌癥生存的貢獻(xiàn)的現(xiàn)有知識(shí)，并為進(jìn)一步深入研究打開(kāi)了許多令人興奮的途徑。

論文摘要：

存在于同一位置的癌細(xì)胞和其他細(xì)胞采用各種模式進(jìn)行相互作用來(lái)同步和緩沖環(huán)境變化的負(fù)面影響。胞外miRNAs參與細(xì)胞間交流已有報(bào)道。該研究展示了一個(gè)涉及乳腺癌分泌胞外囊泡包裹miR-105的機(jī)制模型，miR-105由癌細(xì)胞中的癌蛋白MYC誘導(dǎo)，進(jìn)而激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）中的MYC信號(hào)傳導(dǎo)，以誘導(dǎo)一個(gè)代謝程序。這導(dǎo)致CAFs顯示不同代謝特征以響應(yīng)代謝環(huán)境變化的能力。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)充足時(shí)，miR-105重編程的CAFs增強(qiáng)葡萄糖和谷氨酰胺代謝，從而為相鄰的癌細(xì)胞補(bǔ)充能量。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)水平低且代謝副產(chǎn)品積累時(shí)，這些CAFs將代謝廢物轉(zhuǎn)化為富含能量的代謝物，從而清除代謝廢物（包括乳酸和銨），達(dá)到解毒作用。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)共享的代謝環(huán)境，miR-105介導(dǎo)的基質(zhì)細(xì)胞代謝重編程有助于腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)。

通訊作者：

Shizhen (Emily) Wang, Ph.D. 加州大學(xué)圣地亞哥分校的Associate Professor。南開(kāi)大學(xué)與內(nèi)布拉斯加大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士，曾在約翰霍普金斯大學(xué)和范德堡大學(xué)做Postdoctoral Fellow。目前課題組研究興趣主要為：腫瘤微環(huán)境、腫瘤轉(zhuǎn)移、細(xì)胞外miRNA、細(xì)胞外膜泡。王博士前期發(fā)表過(guò)多篇高影響因子的外泌體研究文章，如Scientific reports（2014）、Cancer Cell（2014）、Nature cell biology（2015）等。

參考文獻(xiàn)：

Yan, W., et al. (2018). "Cancer-cell-secreted exosomal miR-105 promotes tumour growth through the MYC-dependent metabolic reprogramming of stromal cells." Nat Cell Biol. doi:10.1038/s41556-018-0083-6Coller, H. A. (2018). "MYC sets a tumour-stroma metabolic loop." Nat Cell Biol. doi:10.1038/s41556-018-0096-1