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增生性瘢痕（HS）是一種常見(jiàn)的纖維增生性疾病，由皮膚深度損傷后創(chuàng)面非正常愈合引起，現(xiàn)有治療方法很難達(dá)到令人滿意的效果。間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體作為天然納米載體，可攜帶多種小分子活性物質(zhì)，特別是對(duì)RNA類(lèi)藥物具有高效保護(hù)作用。微針作為新一代的透皮給藥技術(shù)，以精確、無(wú)痛、微創(chuàng)方式實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。因此，miRNA功能化外泌體負(fù)載于可溶性微針有望為HS治療提供新的希望。

近日，SMALL在線發(fā)表了解放軍總醫(yī)院/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院張翠萍研究員、付小兵院士以及中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院（深圳）李海紅研究員的研究工作“MiR-141-3p-Functionalized Exosomes Loaded in Dissolvable Microneedle Arrays for Hypertrophic Scar Treatment”（2023 Sep 18; e2305374. doi: 10.1002/smll. 202305374）。該研究報(bào)道m(xù)iR-141-3p在皮膚瘢痕組織和增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，高表達(dá)miR-141-3p的工程化外泌體可以抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的病理生物學(xué)行為，將miR-141-3pOE-Exos負(fù)載于可溶性微針（DMNAs），miR-141OE-Exos@DMNAs能有效降低HS的厚度，改善成纖維細(xì)胞分布和膠原纖維排列。

在深度或大面積皮膚損傷后，成纖維細(xì)胞的異常增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積是HS形成的重要原因。越來(lái)越多的研究表明miRNA是纖維化的重要調(diào)節(jié)因子。然而，由于其不穩(wěn)定和對(duì)降解的敏感性，miRNA很難轉(zhuǎn)移進(jìn)入靶細(xì)胞。外泌體是目前被公認(rèn)的理想治療分子載體，因?yàn)樗鼈兡軌虮Ｗo(hù)所攜帶的分子免受免疫清除與血清蛋白酶的降解。但由于天然外泌體含有的治療成分偏低，治療效果有限，因此miRNA功能化外泌體有可能成為治療瘢痕的有效途徑。外泌體治療HS的效果取決于皮膚的穿透深度，常規(guī)方法多點(diǎn)注射會(huì)導(dǎo)致外泌體分布不均勻、半衰期短、局部滯留率低等問(wèn)題，DMNAs作為新一代的透皮給藥方式，可實(shí)現(xiàn)外泌體的持續(xù)性控釋。而且目前，使用DMNA遞送外泌體用于HS治療尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。

圖1 DMNA遞送miR-141-3p功能化外泌體用于HS治療示意圖

在該研究中，首先通過(guò)現(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及體外實(shí)驗(yàn)確定miR-141-3p是一種潛在的HS治療劑。解析miR-141-3p作用的機(jī)制可能是抑制TGF-b2/Smad信號(hào)通路。將miR-141-3p在脂肪干細(xì)胞中過(guò)表達(dá)制備miR-141-3p功能化外泌體，結(jié)果表明，miR-141-3pOE-Exos在體外能有效抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和分泌功能。將miR-141-3pOE-Exos包載于DMNAs用于兔耳瘢痕模型，MiR-141OE-Exos@DMNAs有效減少瘢痕局部膠原的過(guò)度沉積，改善成纖維細(xì)胞分布和膠原纖維排列，從而減少HS的厚度。 

圖2 兔耳模型miR-141OE-Exos@DMNAs插入及緩釋能力驗(yàn)證

圖3 miR-141OE-Exos@DMNAs在體內(nèi)抑制兔耳HS的形成

綜上所述，該研究報(bào)道了miR-141-3p功能化外泌體在體外通過(guò)下調(diào)TGF-β2/Smad途徑抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。miR-141OE-Exos@DMNAs在體內(nèi)通過(guò)下調(diào)TGF-β2/Smad通路，有效降低HS厚度，改善成纖維細(xì)胞分布和膠原纖維排列。

參考文獻(xiàn)：MiR-141-3p-Functionalized Exosomes Loaded in Dissolvable Microneedle Arrays for Hypertrophic Scar Treatment, Small. 2023 Sep 18:e2305374.  doi: 10.1002/smll.202305374.  

外泌體資訊網(wǎng) SMALL|張翠萍研究員、付小兵院士以及李海紅研究員：miR-141-3p功能化外泌體負(fù)載于可溶性微針用于治療增生性瘢痕